Feedback-Mechanismus steuert Proteasomen-Menge in der Zelle
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben herausgefunden, wie Säugetierzellen die eigene Abbaumaschinerie für defekte Proteine regulieren. In der aktuellen Ausgabe von Molecular Cell* beschreibt die Arbeitsgruppe unter der Leitung von Prof. Elke Krüger vom Institut für Biochemie am Centrum für Grundlagenmedizin den genregulatorischen Mechanismus, der die Menge der biologischen Abbauwerkzeuge an den jeweiligen Abbaubedarf der Zelle angleicht.
Proteine sind zentrale und regelmäßig neu gebildete Komponenten einer Zelle. Defekte oder fehlerhafte Proteine werden innerhalb der Zelle durch das Proteasom abgebaut. Dieses ist somit ein wichtiger Bestandteil der zelleigenen Qualitätskontrolle. Besonders in Stress-Situationen steigt die Anzahl defekter Proteine im Körper. Werden fehlerhafte Proteine nicht in ausreichender Menge abgebaut, lagern sich diese in den Zellen ab und bilden Verklumpungen. Ein ungenügender Abbau defekter Proteine steht unmittelbar mit der Entstehung von Krebs oder Erkrankungen des Nervensystems, wie beispielsweise Parkinson, in Zusammenhang.
Bisher war nicht bekannt, wie Säugetierzellen den eigenen Proteasomgehalt regulieren. Die Arbeitsgruppe um Prof. Elke Krüger konnte erstmals nachweisen, dass der Transkriptionsfaktor TCF11 dabei eine wichtige Rolle spielt. Transkriptionsfaktoren sind molekulare Schalter, die die Menge eines Proteins in der Zelle beeinflussen, indem sie regulieren, wie häufig das entsprechende Gen abgelesen wird. Molekularbiologische Analysen zeigen, dass TCF11 im Zellkern eine große Zahl von Genen anschaltet, die an der Stress-Antwort der Zelle beteiligt sind. Unter Stressbedingungen bewirkt TCF11 eine höhere Proteasomen-Produktion, so dass defekte Proteine schneller beseitigt werden können. Sind in der Zelle ausreichend Proteasomen vorhanden, wird TCF11 räumlich von seinen Zielgenen getrennt, indem es abseits vom Zellkern in einer Membran verankert wird. An dieser Stelle erfolgt der unverzügliche Abbau des Transkriptionsfaktors selbst, womit eine permanente Genaktivierung unterbunden wird.
„Mit der Identifizierung von TCF11 als zentralen Regulator des Proteasoms leistet die Grundlagenforschung einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis und zur Weiterentwicklung von Therapieansätzen, insbesondere in der Tumormedizin“, erklärt Prof. Elke Krüger.
*Steffen J, Seeger M, Koch A, Krüger E. 2010. Proteasomal degradation is transcriptionally controlled by TCF11 via an ERAD dependent feedback loop. Molecular Cell. DOI:10.1016/j.molcel.2010.09.012
Kontakt
Prof. Elke Krüger
Institut für Biochemie
Campus Virchow-Klinikum
t: +49 30 450 528 317
Zurück zur Übersicht